固有免疫應(yīng)答是宿主識別與抵抗病原體感染的第一道防線，對激活適應(yīng)性免疫進(jìn)而清除病原體至關(guān)重要。位于細(xì)胞膜表面、內(nèi)體或細(xì)胞質(zhì)的模式識別受體(pattern recognition receptor，PRRs)通過識別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)或宿主損傷相關(guān)分子模式(damageassociated molecular patterns，DAMPs)啟動固有免疫應(yīng)答抑制病原體的感染。作為固有免疫的重要組成部分，細(xì)胞焦亡是一種由 Gasdermin (GSDM)家族蛋白活化介導(dǎo)的新型程序性細(xì)胞死亡，在清除內(nèi)源病變或外源感染過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

什么是細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡是一種由Gasdermin家族蛋白介導(dǎo)的新型程序性細(xì)胞死亡。當(dāng)宿主細(xì)胞感應(yīng)病原體感染或其他危險(xiǎn)信號時(shí)，Gasdermin 家族蛋白被切割活化并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡過程往往伴隨大量炎性細(xì)胞因子釋放，這些炎性細(xì)胞因子在宿主清除病原體過程中發(fā)揮著至關(guān)重要作用。

關(guān)鍵蛋白Gasdermin

Gasdermin家族包含六個(gè)成員： GSDMA 、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME(又稱 DFNA5)

和PJVK(又稱 DFNB59)。除PJVK外，GSDMA-E均由功能保守的N端結(jié)構(gòu)域(GSDM-NT)和C端結(jié)構(gòu)域(GSDM-CT)組成。GSDM-NT能夠結(jié)合細(xì)胞膜酸性磷脂或線粒體心磷脂，并在膜上多聚化形成孔洞以誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。大量研究結(jié)果顯示革蘭氏陰性菌主要通過激活炎癥小體(inflammasome)進(jìn)而切割活化GSDMD以觸發(fā)細(xì)胞焦亡。

炎癥小體包括經(jīng)典炎癥小體和費(fèi)經(jīng)典炎癥小體。經(jīng)典炎癥小體主要由Caspase-1、胞質(zhì)內(nèi)的

模式識別受體(NLRP3、NLRC4、NLRP1、AIM2、Pyrin等)和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis-associated Speck-like Protein，ASC)組成。經(jīng)典炎癥小體組裝后激活Caspase-1進(jìn)而切割GSDMD，釋放GSDMD-NT導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。與此同時(shí)，Caspase-1切割活化IL-1β和白介素18(IL-18)等促炎癥因子，招募免疫細(xì)胞，清除外源病原體或內(nèi)源病變。

非經(jīng)典炎癥小體由病原菌感染條件下釋放脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)至胞內(nèi)直接結(jié)合并激活Caspase-4/5/11，活化的Caspase-4/5/11切割 GSDMD形成具有成孔活性的GSDMD-N 端結(jié)構(gòu)域并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。

近年來，不依賴于炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡通路的活化機(jī)制相繼報(bào)道。包括，細(xì)胞凋亡通路的執(zhí)行蛋白Caspase-3能夠切割GSDME，釋放GSDME-NT，促使細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞焦亡；GSDMD 能夠被中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，ELANE)和組織蛋白酶G(cathepsin G，CatG)切割活化，引起細(xì)胞焦亡；殺傷細(xì)胞釋放顆粒酶 B(granzyme B，GZMB)直接切割腫瘤細(xì)胞GSDME觸發(fā)腫瘤細(xì)胞焦亡；耶爾森菌(Yersinia)分泌的外膜蛋白J(Yersinia outer protein J，YopJ)抑制轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶 1 (transforming growth factor-β-activated Kinase 1，TAK1)，激活RIPK1/Caspase-8復(fù)合體，活化的Caspase-8切割GSDMD導(dǎo)致細(xì)胞焦亡；族鏈球菌(Group A Streptococcus，GAS)感染過程中釋放的效應(yīng)蛋白鏈球菌熱源性外毒素B (Streptococcal pyrogenic exotoxin B，SpeB)，一種胱氨酸蛋白酶，直接剪切宿主GSDMA誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡等等。這些研究進(jìn)一步拓展和突出了細(xì)胞焦亡在抗感染和抗腫瘤領(lǐng)域的功能。

病原體抑制細(xì)胞焦亡的新策略

Novel strategies for pyroptosis suppression by pathogen

病原體在與宿主長期“博弈”過程中進(jìn)化出多種抑制細(xì)胞焦亡的策略，主要包括：

(1) 逃逸炎癥小體識別；

病原體可從抑制模式識別受體激活和表達(dá)、抑制炎癥小體組裝等方面逃逸宿主炎癥小體識別。干擾宿主炎癥小體對病原體的識別已經(jīng)成為細(xì)菌發(fā)生免疫逃逸的新策略，對于增強(qiáng)細(xì)菌的毒力并建立有效的感染至關(guān)重要。

(2) 重編程病原體自身代謝抑制炎癥小體活化；

巨噬細(xì)胞 (macrohages) 是免疫系統(tǒng)中的重要細(xì)胞，能夠吞噬和消滅病原體，巨噬細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體VEGFR3與AMPK形成的信號軸能整合糖代謝、炎癥小體活化、細(xì)胞焦亡和吞噬清除細(xì)菌的功能。

(3) 分泌效應(yīng)蛋白抑制炎性 Caspase的活性；

病原體分泌的效應(yīng)蛋白能夠直接與Caspase相互作用并抑制其活性從而阻斷炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。

(4) 抑制Gasdermin的活化；

Gasdermin 家族蛋白是細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行蛋白，病原體可以直接抑制該家族蛋白的活性和表達(dá)而抑制細(xì)胞焦亡。

(5) 抑制GSDM-NT的成孔功能。

泛素化是一種能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能的翻譯后修飾，由活化酶E1，結(jié)合酶E2 和連接酶E3 催化完成。泛素化不僅能夠靶向底物蛋白以26S蛋白酶體依賴的方式使其降解，還在調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及免疫耐受方面具有關(guān)鍵作用。一些病原體已進(jìn)化出復(fù)雜的機(jī)制以逃避或抵消泛素依賴的宿主反應(yīng)，其中由病原體編碼的 E3 泛素連接酶和去泛素化酶在病原體-宿主細(xì)胞相互作用中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

Novel strategies for pyroptosis suppression by pathogen

細(xì)胞焦亡是機(jī)體抵抗病原體感染的一種重要天然免疫反應(yīng)，而病原體在宿主免疫系統(tǒng)的壓力下進(jìn)化出了適應(yīng)性策略來抑制細(xì)胞焦亡以實(shí)現(xiàn)持續(xù)感染。病原體逃逸細(xì)胞焦亡的相關(guān)研究有助于進(jìn)一步了解病原體-宿主相互作用機(jī)制，為開發(fā)新型抗感染治療策略奠定了重要理論基礎(chǔ)。