摘要: 科學家們發(fā)現(xiàn)了與人類皰疹病毒第四型相關(guān)的胃癌的潛在靶點。

近日，Wistar研究所的科學家發(fā)現(xiàn)了一個與EB病毒相關(guān)的胃癌潛在靶點。這篇題為“Decitabine disrupts EBV genomic epiallele DNA methylation patterns around CTCF binding sites to increase chromatin accessibility and lytic transcription in gastric cancer”的研究成果發(fā)表于《mBio》雜志上。在這篇論文中，研究人員研究了與EB病毒相關(guān)的癌癥的表觀遺傳學特征：EBVaGC。在評估EBVaGC的表觀遺傳學（與決定特定基因是否表達的基因組相關(guān)的一系列生物信號）時，強調(diào)了一個可以作為這種類型癌癥的未來治療方法的目標。

EB病毒（Epstein-Barr virus，簡稱EBV）是一種皰疹病毒，因以唾液傳播為主，俗稱“親吻病”。盡管它的傳播方式單一，但在人群中的感染非常普遍，90%成人的血清EB病毒抗體呈陽性。

EB病毒的形態(tài)與其他皰疹病毒相似，圓形、直徑180nm，基本結(jié)構(gòu)含核樣物、衣殼和囊膜三部分。

核樣物為直徑45nm的致密物，主要含雙股線性DNA，其長度隨不同毒株而異平均為17.5×104bp分子量108。衣殼為20面體立體對稱，由162個殼微粒組成。囊膜由感染細胞的核膜組成，其上有病毒編碼的膜糖蛋白，有識別淋巴細胞上的EB病毒受體，及與細胞融合等功能。

EBV還是一種致腫瘤病毒，與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)，如霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)，鼻咽癌(nasoph－aryngeal carcinoma，NPC)，胃癌和移植后淋巴細胞增殖癥(post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD)等。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為地西他濱的表觀遺傳活性化合物通過表觀遺傳修飾癌細胞的DNA來破壞EBVaGC的基因組，這一發(fā)現(xiàn)為治療EBVaGC的新方法提供了可能性。

在EBVaGC中，癌細胞的DNA是高甲基化的：DNA含有高百分比的胞嘧啶，其上連接有5-甲基（相對于正常的未甲基化的胞嘧啶）。作為基因表達的沉默物，DNA甲基化允許EBV保持潛伏。這種甲基化模式在調(diào)節(jié)癌細胞內(nèi)的EBV潛伏-裂解周期中起重要作用。DNA甲基化作為一種表觀遺傳因子，通常作為基因沉默機制發(fā)揮作用，特別是在基因組的某些區(qū)域；甲基化的基因仍然存在于基因組中-甲基化不會刪除遺傳信息-但甲基化可以阻止基因編碼的蛋白質(zhì)被轉(zhuǎn)錄。

為了破壞這種表觀遺傳譜，研究人員轉(zhuǎn)向一種以其降低DNA甲基化水平的能力而聞名的化合物地西他濱。研究人員用地西他濱處理了兩種來源于EBVaGC腫瘤的細胞系。如通過多種表觀遺傳測定技術(shù)所評估的，相對于對照，接受處理的細胞系表現(xiàn)出跨基因組的DNA甲基化的大量減少。

在觀察地西他濱作用于EBVaGC的影響時研究人員發(fā)現(xiàn)了癌癥表觀遺傳特征的顯著破壞。用地西他濱處理的EBVaGC內(nèi)的EBV基因組導致EBVaGC表觀基因組的廣泛的、大部分均勻的低甲基化（有幾個區(qū)域例外）。研究發(fā)現(xiàn)地西他濱治療的低甲基化作用重新激活了癌細胞中潛伏EBV的裂解周期。由于裂解對細胞是致命的，因此與EBV相關(guān)的胃癌內(nèi)裂解的表觀遺傳再活化為EBVaGC的特定子集提供了有希望的潛在治療。

這項研究用過表觀基因模式和疾病生命周期之間的相互作用表明，可以使用Epstein Barr病毒的表觀基因組來對抗它所影響的胃癌——這將是一種令人興奮的潛在癌癥治療方法。